Bioglutid NA-931

Hkrati ima aktivacija GLP-1R tudi pomembne učinke v prebavnem traktu. Lahko deluje na celice gladkih mišic v prebavnem traktu in upočasni hitrost praznjenja želodca. To pomeni, da se čas zadrževanja hrane v prebavilih podaljša, kar posameznikom omogoča daljši občutek sitosti. Ta dvojni mehanizem delovanja, in sicer zaviranje apetita v centralnem živčnem sistemu in povečana sitost v prebavnem traktu, skupaj dosega učinkovit nadzor nad vnosom hrane. Klinični podatki zagotavljajo trdne dokaze za ta mehanizem, saj so bolniki med 13-tedenskim preskušanjem zmanjšali svoj dnevni vnos kalorij za približno 30 %. Ta pomemben učinek se v glavnem pripisuje aktivaciji GLP-1R, kar v celoti dokazuje njegovo ključno vlogo v procesu hujšanja.

Poleg regulacijskega učinka na trebušno slinavko ima aktivacija GIPR pomembno vlogo tudi v maščobnem tkivu. Lahko spodbuja privzem in uporabo glukoze v maščobnem tkivu, kar omogoča, da več glukoze vstopi v adipocite in se pretvori v trigliceride za shranjevanje. Hkrati ta proces tudi zmanjša kopičenje maščobe v drugih tkivih, kot so jetra, in izboljša splošno presnovo maščob. V drugi fazi preskušanja izdelka se je bolnikova glukoza v krvi na tešče znižala za 1,2 mmol/l, glikirani hemoglobin (HbA1c) pa za 0,8 %. Ta pomemben učinek je tesno povezan z učinkom GIPR na preobčutljivost za inzulin, kar dodatno potrjuje pomembnost aktivacije GIPR pri presnovni regulaciji.

Medtem ima aktivacija GCGR tudi pomemben vpliv na presnovo v jetrih. Lahko aktivira jetrno glukoneogenezo in poti proizvodnje ketonskih teles. Glikogeneza se nanaša na proces pretvorbe nesladkornih snovi (kot so laktat, glicerol itd.) v glukozo, kar pomaga vzdrževati ravnovesje sladkorja v krvi, zlasti med lakoto ali dolgotrajno vadbo. Nastajanje ketonskih teles je proces, pri katerem jetra pretvorijo maščobne kisline v ketonska telesa, ki lahko služijo kot vir energije za pomembne organe, kot so možgani. Z aktivacijo teh poti aktivacija GCGR ne le ohranja stabilnost krvnega sladkorja, ampak zagotavlja tudi dodaten vir energije za telo.

IGF-1R je receptor za insulinu podoben rastni faktor-1 (IGF-1) in igra bistveno vlogo pri rasti mišic in presnovni regulaciji. Ko aktivira IGF-1R, sproži vrsto fizioloških procesov, ki so koristni za zaščito mišic in izboljšanje metabolizma.

V mišičnem tkivu lahko aktivirani IGF-1R deluje na mišične satelitske celice. Mišične satelitske celice so matične celice v mišicah, ki imajo sposobnost samoobnavljanja in diferenciacije v zrele mišične celice. Aktivacija IGF-1R lahko spodbuja proliferacijo in diferenciacijo mišičnih satelitskih celic, s čimer spodbuja sintezo mišičnih beljakovin. Medtem lahko tudi zavira razgradnjo mišic, ki jo posredujeta ubikvitin proteasomski sistem (UPS) in avtofagijski lizosomski sistem (ALS). UPS in ALS sta pomembni poti za znotrajcelično razgradnjo beljakovin, ki igrata ključno vlogo pri razgradnji mišic. Z zaviranjem teh dveh sistemov aktivacija IGF-1R zmanjša razgradnjo mišičnih beljakovin in s tem prepreči izgubo mišic med hujšanjem.

GLP-1R in GIPR imata sinergistično vlogo pri uravnavanju vnosa energije. Zavirajo apetit prek dvojne poti centralnega živčnega sistema (hipotalamus) in perifernih signalov (gastrointestinalni trakt), s čimer tvorijo večnivojski mehanizem za regulacijo apetita.

Na ravni centralnega živčnega sistema aktivacija GLP-1R zmanjša izločanje grelina. Grelin je signalna molekula lakote, ki nastane pri praznjenju želodca in lahko deluje na center za lakoto v hipotalamusu ter spodbudi posameznikov občutek lakote. Aktivacija GLP-1R zmanjša prenos signalov lakote pri viru z zaviranjem izločanja grelina. Hkrati aktivacija GIPR poveča prenos signalov sitosti. Signal sitosti se preko nevronskih poti prenese v center za sitost v hipotalamusu, zaradi česar posamezniki občutijo sitost. Zaradi sinergističnega učinka GLP-1R in GIPR je regulacija apetita v centralnem živčnem sistemu natančnejša in učinkovitejša.

GCGR igra vodilno vlogo pri pospeševanju razgradnje maščob, medtem ko imata GLP-1R in GIPR tudi pomembno pomožno vlogo. GCGR aktivira hormonsko občutljivo lipazo (HSL) v maščobnem tkivu, kar je kritičen korak pri razgradnji maščobe. HSL lahko katalizira razgradnjo maščobe v proste maščobne kisline (FFA) in glicerol, kar omogoča maščobi, da sprosti energijo.

Hkrati imata GLP-1R in GIPR zaviralne učinke na sintezo maščob z izboljšanjem občutljivosti na insulin. Insulin je pomemben hormon, ki spodbuja sintezo maščob. Ko se občutljivost za inzulin poveča, celice povečajo privzem in uporabo glukoze, kar povzroči znižanje ravni sladkorja v krvi in ​​zmanjšanje izločanja insulina. Poleg tega lahko aktivacija GLP-1R in GIPR neposredno zavre aktivnost maščobne sintaze (FAS). FAS je ključni encim v procesu sinteze maščob in zmanjšanje njegove aktivnosti bo zmanjšalo sintezo maščob. Ta učinek "spodbujanja razgradnje, ki zavira sintezo" povzroči, da se presnova maščobe v pacientovem telesu premakne v smeri razgradnje, kar ima za posledico znatno zmanjšanje odstotka telesne maščobe.

Termogeneza se nanaša na proces, s katerim telo ustvarja toploto s presnovnimi procesi, zlasti v hladnih okoljih ali med vadbo, kjer se termogeneza poveča. Aktivacija GCGR lahko spodbuja termogeno aktivnost v rjavem maščobnem tkivu, ki je posebna vrsta maščobnega tkiva, ki lahko pretvori kemično energijo v toplotno energijo in s tem poveča porabo energije.

IGF-1R dodatno poveča porabo energije v mirovanju (REE) s povečanjem mišične mase. Mišice so eden največjih presnovnih organov v človeškem telesu in povečanje mišične mase pomeni povečanje bazalnega metabolizma telesa, ki porabi več energije tudi v stanju mirovanja. Klinični podatki kažejo, da lahko poveča dnevno porabo energije bolnikov za približno 200-300 kcal, kar je enako porabi energije pri 30-minutnem teku. To občutno povečanje porabe energije pomaga bolnikom doseči cilje glede izgube teže.

V drugi fazi preskušanja NA-931 je pacientova mišična masa ostala stabilna, delež telesne maščobe pa se je zmanjšal za 12 %. Ta rezultat je boljši od tradicionalnih zdravil za hujšanje, kot je semaglutid, ki ima stopnjo izgube mišic približno 5% -10%, kar v celoti dokazuje prednostbioglutid NA-931pri zaščiti mišične mase. Ta prednost ne le pomaga izboljšati kakovost življenja bolnikov, ampak tudi zmanjša tveganje za ponovni dvig telesne teže po izgubi teže, kar zagotavlja jamstvo za ohranjanje dolgoročnih-učinkov izgube teže.