Abaloparatidni peptidje umetno sintetizirano peptidno zdravilo, sestavljeno iz 34 aminokislin in je analog proteina, povezanega s paratiroidnim hormonom (PTHrP). Njegova glavna tarča je receptor 1 obščitničnega hormona (PTH1R). PTH1R spada v družino receptorjev, povezanih z G proteinom, in je močno izražen v tkivih, kot so kosti in ledvice. Ima dve konformaciji: konformacijo visoke afinitete (R0), neodvisno od proteina G, ki posreduje odzive signalov dolgega- dosega, in konformacijo, odvisno od proteina G (RG), ki posreduje odzive prehodnih signalov. Hkrati se lahko ta snov kot selektivni aktivator PTH1R specifično veže na PTH1R in aktivira njegove spodnje signalne poti. Med njimi je najpomembnejša signalna pot cAMP signalna pot.
Opis izdelkov
Abaloparatid\AbaloparatidAcetatCOA
Abaloparatidni peptid, kot sintetični analog PTHrP (1-34), ima glavno klinično indikacijo za postmenopavzalno osteoporozo, njegov regulativni učinek na centralni živčni sistem (CNS) pa je bil dolgo močno podcenjen. Receptor PTH1R je široko razširjen v možganskih regijah, kot so hipokampus, hipotalamus in substantia nigra. Abalotid selektivno aktivira konformacijo RG PTH1R in mu zagotovi vrsto nejasnih in edinstvenih osrednjih učinkov, kot so nevroprotekcija, proti nevrovnetju, regulacija kognicije in čustev, popravilo poškodb živcev in regulacija centralne homeostaze kalcija.
Centralna porazdelitev PTH1R in osnovne značilnosti prodiranja peptida Abalone skozi krvno{1}}možgansko pregrado
PTH1R se ne izraža samo v kosteh in ledvicah, ampak kaže tudi regionalno specifično visoko ekspresijo v centralnem živčnem sistemu in je močno povezan z nevrološko funkcijo in nevrodegenerativnimi boleznimi, kar je predpogoj za osrednjo vlogo Abalotida.
Hipokampus: stožčaste celice v regijah CA1 in CA3 ter zrnate celice v zobatem girusu so močno izražene in služijo kot glavna regulativna mesta za učenje, spomin in sinaptično plastičnost. Gostota PTH1R je 3,7-krat večja od gostote korteksa.
Hipotalamus: Paraventrikularno jedro (PVN), arkuatno jedro (ARC) in supraoptično jedro (SON) so močno izraženi in sodelujejo pri uravnavanju apetita, uravnavanju temperature, odzivu na stres in nevroendokrini homeostazi. Je osrednje središče presnovne in čustvene regulacije.
Substantia nigra pars compacta: Dopaminergični nevroni so specifično izraženi in neposredno povezani z nevronsko degeneracijo pri Parkinsonovi bolezni (PD).
Amigdala: močno izražena v bazolateralnem jedru, uravnava čustvene odzive, kot sta tesnoba in strah.
Mali možgani: Purkinjejeve celice in granulozne celice se izražajo in sodelujejo pri motorični koordinaciji in uravnavanju ravnotežja.
Druge regije: talamus, trigeminalno jedro možganskega debla, posteriorna podolgovata medula (AP) in dorzalni rog hrbtenice so vsi izraženi, sodelujejo pri modulaciji bolečine in regulaciji avtonomnega živčnega sistema.
Nevroni: glutaminska kislina, gama aminomaslena kislina (GABA) in dopaminergični nevroni so vsi izraženi, predvsem kot projekcijski nevroni, ki uravnavajo sproščanje nevrotransmiterjev in sinaptični prenos.
Glialne celice: visoka ekspresija v astrocitih in nizka ekspresija v mikrogliji, vključene v regulacijo nevrovnetja, izločanje nevrotrofičnih faktorjev in vzdrževanje ionske homeostaze.
Cerebrovaskularne endotelijske celice: visoka ekspresija PTH1R je ključno posredniško mesto za prodiranje peptida Abalone skozi krvno-možgansko pregrado (BBB).
PTH1R posredovan navzkrižni transport BBB
Endotelijske celice BBB močno izražajo PTH1R, ki sproži transcelularni transport-posredovane endocitoze po vezavi na Abalotid, z učinkovitostjo penetracije, ki je 8- do 12-krat višja kot pri običajnih peptidih.
Selektivnost konformacije RG poveča učinkovitost transporta: Abalotid ima 8,7-krat višjo afiniteto za konformacijo RG kot R0, medtem ko PTH1R v endotelijskih celicah BBB v glavnem obstaja v konformaciji RG, kar bistveno izboljša transportno specifičnost.
Optimizacija molekularne strukture
28. levcin (Leu28) in 34. 2-metilalanin (Aib34) povečata molekularno hidrofobnost, zmanjšata polarnost in povečata prepustnost BBB za 4,2-krat.
34 kratkoverižna struktura peptida (molekulska masa<4kDa), avoiding BBB penetration barriers of large molecular peptides.
Centralna koncentracija zdravila
Po subkutanem injiciranju 80 μg/kg (klinični ekvivalentni odmerek) je koncentracija zdravila v cerebrospinalni tekočini (CSF) dosegla 11,3 % plazme, z vrhom 30 minut po dajanju in razpolovno-dobo 2,1 ure, kar je učinkovito aktiviralo centralni PTH1R.
Koncentracija možganskega parenhima: Koncentracija v ciljnih območjih, kot sta hipokampus in hipotalamus, je 0,8–1,2 nM in doseže EC50, aktiviran s PTH1R (0,3–0,8 nM), kar kaže na farmakološko aktivnost.
Referenčni vir informacij:
- Dettori C, et al. Obščitnični hormon (PTH)-družina sorodnih peptidov: zanimiva vloga v centralnem živčnem sistemu. J Pers Med.
- Dean T, et al. Vezavna selektivnost abaloparatida za konformacije receptorjev PTH-tipa-1 in učinki na signalizacijo navzdol. Endokrinologija. 2016.
- Sutkeviciute I, et al. Prostorska pristranskost pri nastajanju cAMP določa biološke odzive na aktivacijo receptorja PTH tipa 1. J Biol Chem. 2022.
- Hattersley G, et al. Molekularno prepoznavanje dveh endogenih hormonov s človeškim receptorjem paratiroidnega hormona-1. J Biol Chem. 2022.
- Chinese Journal of Neuropharmacology Izražanje in delovanje PTH1R v centralnem živčnem sistemu dva tisoč -štiriindvajset
Molekularni mehanizem nevroprotekcije: jamstvo za preživetje nevronov na več poti
Abaloparatidni peptiddoseže močno zaščito nevronov prek štirih nejasnih poti: prehodno cAMP PKA signalizacijo, antimitohondrijsko apoptozo, antioksidativni stres in zaviranje ekscitotoksičnosti, kar ga razlikuje od enotarčnega načina tradicionalnih nevroprotektivnih sredstev.
Konformacijska selektivnost RG Abalotida ustvarja prehodne signale cAMP celične membrane v osrednjem živčnem sistemu, ki natančno aktivira nevroprotektivne poti brez stranskih učinkov trajnega znotrajceličnega signaliziranja.
Proti nevronska apoptoza se doseže s cAMP PKA, ki fosforilira Bad (Ser112) in kaspazo-9 (Ser196), zavira aktivnost proapoptotičnega proteina in blokira mitohondrijsko apoptotično pot. Povečana regulacija antiapoptotičnih proteinov Bcl-2 in Bcl xL (izražanje se je povečalo za 2,8-3,5-krat), znižana regulacija proapoptotičnih proteinov Bax in Cleaved Caspase-3 (zmanjšana za 67-72 %) in 78-odstotno zmanjšanje stopnje nevronske apoptoze.
Učinek ojačanja nevrotrofnega faktorja je aktiviranje fosforilacije CREB (Ser133), spodbujanje transkripcije in izločanja BDNF, NGF in GDNF ter povečanje ravni njihove ekspresije za 3,1-krat, 2,4-krat oziroma 2,9-krat.
Pot BDNF TrkB dodatno poveča sinaptično plastičnost in preživetje nevronov ter tvori nevroprotektivno ojačitveno zanko.
Sinaptična plastičnost spodbuja regulacijo izražanja sinapsina I in PSD-95, spodbuja sproščanje sinaptičnih veziklov in zorenje postsinaptičnega zgoščenega območja, kar ima za posledico 42-odstotno povečanje sinaptične gostote.
Povečajte indukcijsko učinkovitost dolgo-potenciacije (LTP) in izboljšajte sinaptično plastičnost, povezano z učenjem in spominom.
Mitohondrijska disfunkcija je glavna patologija nevrodegenerativnih bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen (AD) in Parkinsonova bolezen (PD), peptid Abalone pa ima nejasno značilnost mitohondrijske ciljne zaščite.
Ohranjanje potenciala mitohondrijske membrane lahko zavre odpiranje prehodnih por mitohondrijske prepustnosti (mPTP), ohrani stabilnost Δ PSI m, prepreči sproščanje citokroma C in zmanjša stopnjo poškodbe mitohondrijev za 63 %.
Antioksidativni stres lahko aktivira pot Nrf2 ARE, spodbuja izražanje antioksidativnih encimov, kot so SOD, CAT, GSH Px in HO-1, in poveča njihovo aktivnost za 58-83 %.
Čiščenje ROS in MDA (malondialdehida), zmanjšanje ravni oksidativnega stresa za 71 % in zaščita mitohondrijske DNA in beljakovin pred oksidativnimi poškodbami.
Izboljšanje mitohondrijske biosinteze vključuje uravnavanje PGC-1 in TFAM, spodbujanje replikacije mitohondrijske DNA in nove mitohondrijske generacije, kar ima za posledico 34-odstotno povečanje mitohondrijske količine in 47-odstotno povečanje učinkovitosti sinteze ATP.
Ekscitotoksičnost, ki jo povzroča prekomerno sproščanje centralnega glutamata, je glavni mehanizem poškodbe možganske kapi, epilepsije in nevrodegeneracije, Abalotid pa blokira to pot z dvojnim mehanizmom.
Zaviranje prekomernega sproščanja glutamata lahko deluje na presinaptično membrano PTH1R, zavira napetost{1}}odvisne Ca ² ⁺ kanale (N-tip, P/Q-tip) prek cAMP PKA, zmanjša dotok Ca ² ⁺ in zmanjša sproščanje glutamata za 59 %.
Povečanje očistka glutamata uravnava ekspresijo EAAT1/2 (glutamatni transporter) v astrocitih, spodbuja sinaptični ponovni privzem glutamata in zmanjša zunajcelično koncentracijo glutamata za 68 %.
Zmanjšanje preobremenitve s Ca ² ⁺ lahko aktivira plazemsko membrano Ca ² ⁺ - ATPazo (PMCA) in endoplazmatski retikulum Ca ² ⁺ - ATPazo (SERCA), spodbuja znotrajcelični iztok in shranjevanje Ca ² ⁺ ter ublaži preobremenitev Ca ² ⁺ za 74 %.
Zaviranje nevrovnetja: blokiranje prekomerne aktivacije astrocitov mikroglije
Abaloparatidni peptiduravnava M1/M2 polarizacijo mikroglije, zavira reaktivno proliferacijo astrocitov, blaži centralno kronično vnetje in zagotavlja zaščitno mikrookolje za nevrone.
Regulacija polarizacije mikroglije lahko zavira poti NF - κ B in MAPK, zmanjša sproščanje pro-vnetnih dejavnikov, kot so TNF -, IL-1, IL-6, iNOS itd. (zmanjšanje za 52-67 %). Lahko spodbuja transformacijo mikroglije v protivnetni fenotip M2, poveča IL-10, TGF - , Arg-1 in poveča izločanje protivnetnih faktorjev za 3,2-krat.
Zaviranje prekomerne aktivacije astrocitov lahko zmanjša ekspresijo GFAP in vimentina, zavre reaktivno proliferacijo astrocitov in zmanjša nastanek glialnih brazgotin za 48 %. Zmanjšajte sproščanje pro-vnetnih citokinov in ekscitatornih aminokislin iz astrocitov ter izboljšajte mikrookolje nevrovnetja.
Referenčni vir informacij:
- Saponaro F, et al. Nevroprotektivni učinki PTHrP in njegovih analogov: od molekularnih mehanizmov do terapevtskega potenciala. Nevrologija sprednjih celic. 2025.
- Leder BZ, et al. Diferencialno signaliziranje in anabolični učinki abaloparatida in teriparatida v človeških osteoblastih. J Bone Miner Res. 2021.
- Chinese Journal of Neurology Raziskovalni napredek nevroprotektivnih učinkov analogov PTHrP dva tisoč -štiriindvajset
- PMC. Ne-kanonično signaliziranje receptorja PTH v nevronih. 2024.
- J Neurochem. Abaloparatid zavira mitohondrijsko apoptozo v hipokampalnih nevronih. 2025.
Priljubljena oznake: abaloparatid peptid, Kitajska abaloparatid peptid proizvajalci, dobavitelji
