Lecirelin acetatje umetno sintetiziran oktapeptidni analog somatostatina, ki spada v razred somatostatinskih receptorskih ligandov (SRL). Njegova kemijska formula je C59H84N16O12, molekulska masa je 1096,34, registracijska številka CAS pa je 108736-35-2. Zdravilo je razvilo podjetje Ipsen Pharma Biotech Sas v Franciji, njegovo trgovsko ime pa je Somatuline Depot. Za trg v Evropski uniji je bilo prvič odobreno februarja 2005, avgusta 2007 ga je odobrila ameriška FDA, decembra 2007 pa je bilo odobreno za zdravljenje akromegalije na Kitajskem.
Obrazec za naš izdelek
Lecirelin COA
Lecirelin acetatje trenutno prva uspešno razvita formulacija somatostatina s podaljšanim-sproščanjem in je nov-delujoči oktapeptidni analog somatostatina (SM). Je peptidni zaviralec številnih endokrinih, nevroendokrinih, eksokrinih in parakrinih funkcij. Študije so pokazale, da lahko učinkuje predvsem z vezavo na somatostatinske receptorje (SMR), z dobro afiniteto za periferne (hipofizne in trebušne slinavke) SMR in šibkejšo afiniteto za centralne receptorje.
1. Rak prostate
Postopoma se uveljavlja na področju zdravljenja raka prostate, njegova potencialna terapevtska vrednost pa se nenehno raziskuje in prepoznava.
Bolečina zaradi metastaz v kosteh:
Bolniki z rakom prostate pogosto doživijo kostne metastaze, bolečina, ki jo povzročajo kostne metastaze, pa resno vpliva na bolnikovo kakovost življenja in sposobnost vsakodnevne dejavnosti. Kombinacija bisfosfonatov zagotavlja učinkovito možnost zdravljenja za lajšanje bolečin pri metastazah v kosteh. Bisfosfonati lahko zavirajo aktivnost osteoklastov, zmanjšajo resorpcijo kosti, povečajo trdnost kosti in preprečijo pojav kostno povezanih dogodkov (SRE), kot so zlomi. Poleg neposrednih proti{3}}tumorskih učinkov lahko lanrelitid ocetne kisline tudi izboljša mikrookolje mest kostnih metastaz z uravnavanjem izražanja dejavnikov, povezanih s presnovo kosti. Kombinacija obeh lahko povzroči sinergistični učinek, ki znatno poveča lajšanje bolečin v kosteh, zmanjša pogostost dogodkov, povezanih s kostmi, in ublaži bolečino bolnikov.
2. rak dojke
Nekaj napredka je doseglo tudi raziskovanje zdravljenja raka dojk, ki zagotavlja več možnosti zdravljenja za bolnice z rakom dojk.
Zdravljenje kostnih metastaz:
Bolnice z rakom dojke so prav tako nagnjene k metastazam v kosteh, kar lahko povzroči resne zaplete, kot so bolečine v kosteh in zlomi, ter resno vpliva na kakovost življenja bolnic. Kombinacija z zdravili proti resorpciji kosti je učinkovita strategija za obvladovanje kostnih metastaz raka dojke. Zdravila proti resorpciji kosti, kot je zoledronska kislina, lahko zavirajo aktivnost osteoklastov, zmanjšajo resorpcijo kosti in povečajo trdnost kosti. Poleg svojega proti-tumorskega učinka lahko tudi uravnava ravnovesje presnove kosti, pospešuje tvorbo kosti, sinergira z zdravili proti resorpciji kosti, bolje lajša bolečine v kosteh, preprečuje zlome in izboljša-zmožnost samooskrbe bolnikov.
Potencial kombinirane terapije: strategija sinergijskega izboljšanja
Kombinacija z drugimi zdravili lahko bistveno poveča terapevtsko učinkovitost, razširi indikacije zdravljenja in prinese nove preboje pri zdravljenju različnih bolezni.
V kombinaciji s tarčnimi zdravili
Na primer, kombinacija lanrelitid acetata in everolimusa je dosegla izjemne rezultate pri zdravljenju napredovalih gastrointestinalnih nevroendokrinih tumorjev trebušne slinavke (GEP NET). Everolimus je pri sesalcih zaviralec tarčnega proteina rapamicina (mTOR), ki lahko zavira rast in proliferacijo tumorskih celic. Z zaviranjem izločanja rastnih faktorjev, kot sta rastni hormon in insulinu-podoben rastni faktor-1 (IGF-1), se uravnava rastno okolje tumorskih celic. Kombinacija obeh lahko povzroči sinergistični učinek, ki zavira rast in metastaze tumorskih celic z več vidikov. Rezultati študije ELECT kažejo, da lahko to kombinirano zdravljenje znatno podaljša preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) bolnikov na 16,5 meseca, kar zagotavlja učinkovitejšo možnost zdravljenja za bolnike z napredovalim GEP NET.
V kombinaciji s kemoterapijo
Kemoterapija je ena izmed pogosto uporabljenih metod zdravljenja pri zdravljenju ne-drobnoceličnega pljučnega raka, vendar kemoterapevtska zdravila pogosto povzročijo vrsto neželenih učinkov, kot so slabost, bruhanje in vnetje sluznice, ki resno vplivajo na bolnikovo kakovost življenja in sodelovanje pri zdravljenju. Kombinirana uporaba s kemoterapevtskimi zdravili ima lahko edinstvene prednosti. Lahko zaščiti gastrointestinalno sluznico, zmanjša poškodbe kemoterapevtskih zdravil na gastrointestinalni sluznici, s čimer zmanjša pojavnost in resnost slabosti, bruhanja in vnetja sluznice, ki jih povzroča-kemoterapija. To omogoča bolnikom, da bolje prenašajo kemoterapijo, kar zagotavlja nemoten potek kemoterapije in izboljša učinkovitost zdravljenja.
V kombinaciji z imunoterapijo
Imunoterapija je v zadnjih letih velik preboj na področju zdravljenja tumorjev. Zaviralci imunskih kontrolnih točk, kot so zaviralci PD-1/PD-L1, lahko aktivirajo imunski sistem telesa in povečajo učinek ubijanja imunskih celic na tumorske celice. Kombinacija z imunoterapevtskimi zdravili lahko dodatno poveča učinkovitost zaviralcev PD-1/PD-L1 z uravnavanjem delovanja imunskih celic v tumorskem mikrookolju. V tumorskem mikrookolju obstajajo različne imunosupresivne celice in dejavniki, ki zavirajo aktivnost in delovanje imunskih celic, kar omogoča tumorskim celicam, da se izognejo imunskemu nadzoru. Možno je izboljšati imunski status tumorskega mikrookolja, spodbujati prepoznavanje imunskih celic in ubijanje tumorskih celic ter povečati učinkovitost imunoterapije z uravnavanjem izražanja teh imunosupresivnih celic in dejavnikov.
Ozadje raziskav in razvoja ter odkritij
Ozadje raziskav in razvoja: Reproduktivni regulacijski mehanizem na osnovi GnRH
Je sintetični analog gonadotropin-sproščajočega hormona (GnRH). GnRH je peptidni hormon, ki ga izloča hipotalamus in uravnava razvoj spolnih žlez in reproduktivni cikel s spodbujanjem sproščanja folikle stimulirajočega hormona (FSH) in luteinizirajočega hormona (LH) iz prednje hipofize. Na področju razmnoževanja živali je cilj razvoja analogov GnRH obravnavati naslednja vprašanja:
Disfunkcija jajčnikov:
Kot so folikularne ciste govejih jajčnikov, ki vodijo do motenj ovulacije in zmanjšane reproduktivne stopnje.
Sinhronizacija reproduktivnih ciklov:
Izboljšati učinkovitost umetnega osemenitve in optimizirati živinorejo.
Omejitve hormonske terapije:
Naravni GnRH ima kratko-razpolovno dobo in zahteva pogoste injekcije, medtem ko lahko sintetični analogi s strukturnimi spremembami podaljšajo trajanje delovanja.
Postopek odkrivanja: Optimizacija od naravnega GnRH do lecirelina
Identifikacija naravnega GnRH:
Leta 1971 je Schallyjeva in Guilleminova ekipa prvič izolirala GnRH iz hipotalamusa prašičev in določila njegovo dekapeptidno strukturo (pGlu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2). To odkritje je postavilo temelje za študij sintetičnih analogov.
Strukturne spremembe in optimizacija dejavnosti:
Z zamenjavo ali modifikacijo aminokislinskih ostankov naravnega GnRH so znanstveniki razvili različne analoge, katerih cilj je:
Njegovo aminokislinsko zaporedje je H-Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Gly (tBu) - Leu-Arg-Pro-NHEt, kjer:
D-Gly (tBu):
Terciarna butilna modifikacija glicina tipa D- poveča njegovo odpornost proti encimski hidrolizi.
Pro NHEt:
Modifikacija etilacije prolina podaljša čas delovanja.
Preverjanje poskusov na živalih:
Raziskave so pokazale, da lahko n znatno poveča pogostost krčenja govejih predovulacijskih foliklov, spodbuja zorenje foliklov in ovulacijo. Na primer, pri hibridnih kravah lahko injekcija 7. dan po umetni oploditvi poveča stopnjo brejosti in uravnava raven progesterona v serumu.
Mejnik raziskav in razvoja: od laboratorijske do klinične uporabe
Raziskave in razvoj sintetičnih analogov GnRH (kot sta Buserelin in Triptorelin) so potrdili učinek strukturnih modifikacij na aktivnost, izvedena sta bila predhodna sinteza in in vitro pregled aktivnosti.
Ker je bil odobren za zdravljenje folikularnih cist govejih jajčnikov, je postal pomembno orodje za reproduktivno upravljanje v živinoreji.
Raziskava se razširi na druge živali, kot so konji in prašiči, da bi raziskala njihove uporabe pri spodbujanju ovulacije in sinhronizaciji estrusa.
Čeprav se v glavnem uporablja v veterinarski medicini, je njegova strategija strukturne optimizacije navdihnila razvoj človeških analogov GnRH (kot je Degarelix, ki se uporablja za zdravljenje raka prostate).
Način priprave:
Po odstranitvi zaščitne skupine Fmoc na amidni smoli Rink se prva aminokislina Fmoc Thr (tBu) naloži na smolo s konvencionalnim pripajanjem. Sperite smolo, odstranite zaščitno skupino Fmoc in uvedite drugo aminokislino Fmoc Cys (Acm), da sprožite drugo sklopitev. Najprej aktivirajte aminokisline, zaščitene s Fmoc, z uporabo TBTU/HOBt, nato pa izvedite spajanje z uporabo diizopropiletilamina ali metil piridina kot organskih baz (nakazano s poskusom z inden ketonom, da ugotovite, ali je spajanje končano). Sperite smolo in odstranite Fmoc skupine na a-aminu z raztopino DMF, ki vsebuje 20 vol. % piperidina (p). V skladu s peptidnim zaporedjem vsakič ponovite zgornje korake z različnimi aminokislinami [vse uporabljene aminokisline so zaščitene s Fmoc-N; Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt). Smolo sperite z DMF in jo nato vakuumsko posušite z DCM. Izperite s topilom, ki vsebuje 95 % (p) TFA, 2,5 % (p) TIS in 2,5 % (p) EDT, da odstranite zaščitne skupine, občutljive na kislino, in ločite peptid od smole. Dodamo eter, da oborimo produkt, filtriramo in vakuumsko posušimo. Čiščenje s kolono za tekočinsko-kromatografijo visoke ločljivosti C18 z reverzno fazo. Med močnim mešanjem pri sobni temperaturi dodajte enako količino raztopine jodoocetne kisline (presežek joda nevtralizirajte z majhno količino askorbinske kisline). Dobljeno raztopino smo očistili s C18 reverzno fazno visoko{19}}kolono za tekočinsko kromatografijo, da smo dobili lanrui peptid. Ravnotežne ione v frakciji nadomestimo z acetatom, zberemo frakcijo, sublimiramo, posušimo in dobimo lanaritid acetat.
Priljubljena oznake: lecirelin acetat, Kitajska lecirelin acetat proizvajalci, dobavitelji
